Antihistamin

ANTIHISTAMIN

Histamin merupakan salah satu faktor yang menimbulkan kelainan akut dan kronis, sehingga perlu diteliti lebih lanjut mekanisme antihistamin pada pengobatan penyakit alergik. Antihistamin merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin. Antihistamin dan histamin berlomba menempati reseptor yang sama. Blokade reseptor oleh antagonis H1 menghambat terikatnya histamin pada reseptor sehingga menghambat dampak akibat histamin misalnya kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan vasodilatasi pembuluh darah. Akhir-akhir ini dibuktikan bahwa antihistamin H1 bukan hanya sebagai antagonis tetapi juga sebagai inverse agonist yang mempunyai kapasitas menghambat aktivitas reseptor H1 sedangkan antagonis H1 tidak berpengaruh terhadap aktivitas reseptor H1. Reseptor pada permukaan sel (termasuk reseptor H1) dapat berikatan dengan protein G yang terdapat pada membran sel di daerah

yang berbatasan dengan sitoplasma (cytosolic domain of cell membrane). Perubahan/peningkatan aktivitas reseptor H1 yang dipengaruhi molekul dari luar sel mengakibatkan perubahan/peningkatan aktivitas protein G. Perubahan/

peningkatan aktivasi protein G menimbulkan transduksi signal (signal transduction) ke beberapa target (efektor), sehingga mengakibatkan aktivasi NF-kB yang merupakan faktor transkripsi yang berperan pada terjadinya reaksi

radang.

Tata Nama

Histamin, diketahui secara trival sebagai 4(5-)(2-aminoetil)midazol, secara structural terdiri atas heterosiklik imidazol dan rantai samping etilamin. Gugus metil pada rantai samping aminoetil ditunjukkan dengan α dan β. Rantai samping dilekatkan, melalui gugus β-CH2, pada posisi 4 cincin imidazol. N imidazol pada posisi 3 ditunjukkan N pros (), sedangkan N pada posisi 1 menunjukkan N tele (). Rantai samping N dibedakan sebagai N^α..

Stereokimia

Histamine adalah molekul akiral; namun, reseptor histamine diketahui memberikan stereoselektivitas tinggi terhadap lingan kiral. Pemodalan molecular dan penelitian hubungan aktivitas-sterik mengenai pengaruh isomerisme komformasional pada aktivitas histamine menunjukkan pentingnya struktur ritamerik trans-gauche dalam aktivitas reseptor senyawa ini. Penelitian dengan analog histamine yang secara konformasi terbatas menunjukkan bahwa saat rotamer trans histamine memiliki afinitas baik untuk reseptor histamine H₁ maupun H₂, konformer guache tidak bekerja pada tempat H₂.

Biosintesis dan Distribusi

Histamine disintesis dalam granul sitoplasma sel penyimpanan utama, sel mast dan basofilnya. Histamine dibuat secara alamiah dari asam amino, yakni S-histidin, melalui katalisis enzim histidin dikarboksilase bergantung-piridoksal fosfat (HDC, EC 4.1.1.22) atau asam amino, dekarboksilase aromatic. Spesifik substrat lebih tinggi untuk HDC. Inhibitor HDC (HDCI) mengandung α-fluorometil histidin (FMH) dan flavonoid tertentu, meskipun tak ada HCDI yang telah terbukti berguna secara klinis.

Histamine berinteraksi dengan reseptor spesifik pada berbagai jaringan target. Reseptor histamine dibagi menjadi histamine 1 (H₁) dan histamine 2 (H₂). Aktivitas reseptor H₁ menyebabkan kontraksi otot polos. Bronkokonstriksi paling banyak terjadi pada pasien asma bronchial dan penyakit paruh lainnya.

Histanin melakukan kerja biologisnys berkombinasi dengan reseptor selular yang terdapat pada permukaan membrane. Ada tiga jenis reseptor histamine yang dikenal disebut H₁, H₂, dan H₃. Di dalam otak reseptor H1 dan H2 terdapat pada pascasinaptik, sedangkat H3 berada di membrane parasinaptik. Aktifitas reseptor H1 menyebabkan efek penurunan tekanan vascular perifer, peningkatan venula pascakapiler, vasokontruksi arteri koroner dan arteri basiler, bronkospasmae, kontraksi otot polos ileum, rasa sakit, dan gatal pada ujung saraf kulit, serta pada dosis tinggi, histamine merangsang pelepasan katekolamin dari medulla adrenalis.

MACAM-MACAM ANTIHISTAMIN

1.  Antihistamin (AH1) non sedatif.

a.    Terfenidin
           Merupakan suatu derivat piperidin, struktur kimia. Terfenidin diabsorbsi sangat cepat dan mencapai kadar puncak setelah 1-2 jam pemberian. Mempunyai mula kerja yang cepat dan lama kerja panjang. Obat ini cepat dimetabolisme dan didistribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Terfenidin diekskresi melalui faeces (60%) dan urine (40%). Waktu paruh 16-23 jam. Efek maksimum telah terlihat sekitar 3-4 jam dan bertahan selama 8 jam setelah pemberian. Dosis 60 mg diberikan 2 X sehari.

b.     Astemizol 
            Merupakan derivat piperidin yang dihubungkan dengan cincin benzimidazol, struktur kimia. Astemizol pada pemberian oral kadar puncak dalam darah akandicapai setelah 1 jam pemberian. Mula kerja lambat, lama kerja panjang. Waktu paruh 18-20 hari. Di metabolisme di dalam hati menjadi metabolit aktif dan tidak aktif dan di distriibusi luas keberbagai jaringan tubuh. Metabolitnya diekskresi sangat lambat, terdapat dalam faeses 54% sampai 73% dalam waktu 14 hari. Ginjal bukan alat ekskresi utama dalam 14 hari hanya ditemukan sekitar 6% obat ini dalam urine. Terikat dengan protein plasma sekitar 96%.

c.    Mequitazin
            Merupakan suatu derivat fenotiazin, struktur kimia lihat Gbr.1. Absorbsinya cepat pada pemberian oral, kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 6 jam pemberian. Waktu paruh 18 jam, Onset of action cepat, duration of action lama. Dosis 5 mg 2 X sehari atau 10 mg 1 X sehari (malam hari).

d.    Loratadin 
            Adalah suatu derivat azatadin, struktur kimia Gbr. 1. Penambahan atom C1 meninggikan potensi dan lama kerja obat loratadin. Absorbsinya cepat. Kadar puncak dicapai setelah 1 jam pemberian. Waktu paruh 8-11 jam, mula kerja sangat cepat dan lama kerja adalah panjang. Waktu paruh descarboethoxy-loratadin 18-24 jam. Pada pemberian 40 mg satu kali sehari selama 10 hari ternyata mendapatkan kadar puncak dan waktu yang diperlukan tidak banyak berbeda setiap harinya hal ini menunjukkan bahwa tidak ada kumulasi, obat ini di distribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Loratadin dibiotransformasi dengan cepat di dalam hati dan di ekskresi 40% di dalam urine dan 40% melalui empedu. Pada waktu ada gangguan fiungsi hati waktu paruh memanjang. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg 1 X sehari.

2. Terdapat beberapa jenis antihistamin, yang dikelompokkan berdasarkan sasaran kerjanya terhadap reseptor histamin:

a. Antagonis Histamin H₁ (senyawa Antihistamin)

Istilah antihistamin secara historis berarti obat obat yang mengantagonis kerja histamine pada reseptor H₁ dan bukan reseptoe H₂. Pengembangan obat antihistamin dimulai lebih dari lima dasawarsa yang lalu dengan penemuan bahwa diperoksan dapat melindungi hewan dari spasme bronchial yang diinduksi oleh histamine. Penemuan ini diikuti dengan sintesis sejumlah N-feniletilendiamin yang memiliki aktivitas antihistamin lebih besar daripada piperoksan.antagonis H₁ ini, kini dikenal dikenal sebagai antihistamin generasi-pertama atau klasik, berhubungan secara structural dan mencakup sejumlah aminoalkil eter, etilendiamin, piperazin, propilamin, fenotiazin dan dibenzosiklohepten. Selain antagonism reseptor H₁, senyawa ini menunjukkan serangkaian aktivitas farmakologis lain yang berperan dalam penetapan teraupetik dan reaksi merugikan.

Mekanisme Kerja:

Antagonis H₁ didefinisikan sebagai obat yang secara kompetitif menghambat kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H₁. Dahulu, antagonis H₁ dievaluasi secara in vitro karena kemampuannya untuk menghambat spasme yang diinduksi oleh histamine dalam sepotong ileummarmot yang diisolasi. Antihistamin dapan dievaluasi secara in vivo karena kemampuannya untuk melindungi hewan terhadap efek letal dari histamine yang diberikan secara intravena atau melalui aerosol.

b. Anti histamine H-2 (H₂)

Reseptor histamine H-2 berperan terutama dalam sel parietal mukosa lambung. Aktivitas reseptor tersebut oleh histamine merangsang sel tersebut dalam sekresi asam lambung. Anti-histamin H-2 menurunkan sekresi asam lambung, dan digunakan dalam pengobatan Maag, tukak peptic dan refluks gastrointestinal. Contoh obat anti-histamin h-2 adalah ranitidine, simetidin, famotidin dan lafutidin.

c. Anti-histamin H-3

Reseptor histamine H-3 ditemukan dalam otak berperan sebagai autoreseptor di sel syaraf histaminergik presinaptik. Fungsi reseptor H-3 berperan dalam control sintesis dan pelepasan histamine melalui penghambatan feedback. Anti-histamin-3 sejauh belum digunakan dalam klinik, namun baru dilakukan penelitian secara luas untuk dikembangkan sebagai obat pada penyakit neurodegenerative. Contoh senyawa golongan ini adalah klobenpropit, siproksifam, tioperamid.

d. Anti-histamin H-4

            Reseptor histamine H-4 berperan dalam hemotaksis sebagai sel mast, anti-histamin H-4 juga belum digunakan secara klinik. Obat ini dikembangkan sebagai imunomodulator, antiinflamasi dan analgesic. Contohnya adalah tioperamida.

Turunan Fenotiazin

Fenotiazin adalah antagonis dopamin dan bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Obat ini dipakai untuk profilaksis dan terapi mual dan muntah akibat penyakit neoplasia, pasca radiasi, dan muntah pasca penggunaan obat opioid, anestesia umum, dan sitotoksik. Efek sedasi proklorperazin, ferfenazin, dan trifluoperazin lebih rendah dibanding klorpromazin. Reaksi distonia berat kadang-kadang muncul pada pemakaian fenotiazin, terutama pada anak-anak. Obat antipsikotik lainnya, termasuk haloperidol dan levomepromazin (metotrimeperazin) dan juga digunakan untuk meringankan gejala mual.

Farmakodinamik:

Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action. Sususan Saraf  Pusat : CPZ  menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakaina lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emisinal penderita sebelum minum obat.  Klorpromazin berefek antispikosis terlepas dari efek sedasinya. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat obat lain, misalnya barbiturat, narkotij, memprobamat, atau klordiazepoksid. Bebeda dengan barbiturat, CPZ tidak dapat mencengah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang obat. Semua derivat fenotiazin mempengaruhi gangglia basal, sehimgga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal ).CPZ dapat mempengaruhi atau mencengah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemo reseptor trigger zone. Muntah disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler. Fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunanya pada pasien epilepsi harus berhati-hati.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalamimetabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg). Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Mekanisme Kerja

Obat turunan fenotiazin ini bekerja sebagai antagonis dari reseptor D2 karena afinitasnya yang tinggi pada reseptor ini. Penghambatan pada reseptor D2 memberikan efek terhalangnya jalur dopaminergik pada otak terutama pada jalur mesocortical, nigrostriatal dan tuberoinfundibular yang menghasilkan efek terapeutik dan efek samping dari penggunaan obat antipsikotik.

Turunan Etilendiamin (X=N)

Derivat etilendiamin ini (1961) berkhasiat spesifik terhadap M. Tuberculosa dan M. Atipis (termasuk MAI), tetapi  tidak terhadap bakteri lain. Kerja bakteriostatisnya sama kuatnya dengan INH, tetapi pada dosis terapi kurang efektif dibandingkan obat-obat primer. Mekanisme kerjanya berdasarkan penghambatan sintesis RNA pada kuman yang sedang membelah, juga menghindarkan terbentuknya mycolic acid pada dinding sel.

Obat-obat dari kelompok ini umumnya memiliki data sedative yang lebih ringan.

Antazolin        : Daya antihistaminiknya kurang kuat, tetapi tidak merangsang

   selaput lendir. Digunakan untuk mengobati gejala-gejala alergi

   pada mata dan hidung (selesma) sebagai preparat kombinasi

   dengan nafazolin (Antistin-Privine, Ciba).

Tripelenamin   : Digunakan sebagai krem 2% pada gatal-gatal akibat reaksi alergi.

Mepirin            : Adalah derivate metoksi dari tripelenamin yang digunakan dalam

 Kombinasi dengan feniramin dan fenilpropanolamin.

Klemizol          : Digunakan dalam preparat kombinasi salep atau suppositoria anti

                           Wasir.

Turunan Propilamin (X=C)

Obat-obat dari kelompok ini memiliki daya antihistamin kuat yaitu:

a.    Feniramin      : Berdaya antihistamik baik dengan efek meredakan batuk yang

                          cukup baik.

 Klorfenamin   : Mempunyai daya 10 kali lebih kuat, sedangkan derajat toksisitas

nya praktis tidak berubah. Efek-efek sampingnya adalah sifat

sedatifnya ringan.

Bromfeniramin : Derivatnya sama kuat dengan klorfenamin, isomer dextro juga

                          aktif dan isomer levo tidak. Juga digunakan sebagai obat batuk.

b.   Tripolidin      : Derivat ini berdaya agak kuat, mulai kerjanya pesat dan bertahan

  lama.

Turunan Kolamin ( Eter Amino Alkil )

Struktur umum : Ar(Ar-CH₂)CH-O-CH₂-CH₂-N (CH₃)

Hubungan struktur dengan aktivitas:

Ø  Pemasukan gugus Cl, Br, dan OCH₃ pada posisi para cincin aromatik juga meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

Ø  Pemasukan gugus CH₃ pada posisi para cincin aromatik meningkatkan aktivitas.

Ø  Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergikyang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol.

Turunan eter  aminoalkil yang pertama kali digunakan sebagai antagonis H1 adalah difenilhidramin. Studi hubungan kuantitatif turunan difenilhidramin oleh kutter dan hansch menunjukkan bahwa sifat lifofilik dan sterik mempengaruhi aktivitas antihistamindan pengaruh sifat sterik lebih dominan dibanding sifat lifofilik.

Efek samping umum turunan aminoalkil eter tersier adalah mengantuk dan efek samping pada saluran cerna relatif rendah.

Sumber:

Pohan S. S. 2007. Mekanisme Antihistamin pada Pengobatan Penyakit Alergik:

Blokade Reseptor–Penghambatan Aktivasi Reseptor. Jurnal Maj Kedokt  Indon. Vol. 57 No.4.

Staf pengajar Depertemen Farmakologi fakultas kedokteran Universitas Sriwijaya.2009. Kumpulan Kuliah Farmakologi. Jakarta: EGC.

Tjay T. H dan R. Kirana. 2007. Obat-obatan Penting. Jakarta: Gramedia.

Wilson dan Gisvold. 2012. Kimia Medisinal Organok dan Kimia Farnasi. Jakarta: EGC.

Pertanyaan:

1.      Bagaimana mekanisme kerja dari antihistamin?

        2.      Sebutkan satu contoh obat dari  Turunan Kolamin ( Eter Amino Alkil ) ?

3.      Bagaimana mekanisme kerja dari Anti-histamin H-4?

4.      Sebutkan efek smaping dari antihistamin?

5.      Apa yang membedakan antara anti-histamin H-1, H-2, H-3, dan H-4?

6.      Sebutkan contoh obat dari anti histamin H-1?

7.      Jelaskan cara turunan fenotiazin dalam menghambat chemoreseptor trigger zone !